O enigma ALZHEIMER (7)

Camundongos transgênicos


Há indícios favoráveis par a "hipótese amiloide". Algumas formas particularmente agressivas e precoces da doença de Alzheimer se acumulam em determinadas famílias. As causas genéticas comuns, porém, só justificam 5% de todos os casos da doença. A proteina precursora da A-beta de alguns desses pacientes sofre uma mutação genética: nos demais casos, o problema reside em outros genes, por exemplo nas presenilinas. É possível, entretanto, que todas as mutações ocorrem, em última instância, por meio da formação da proteína A-beta.
Os pacientes apresenaram muitas placas amiloides. Pesquisadores confirmaram essa possibilidade com comundongos transgênicos que fabricavam a correspondente proteina A-beta com mutação: alguns animais mostraram grandes quantidades de placas que lembravam os casos da doença de Alzheimer. Mas nenhum deles exibiu a degeneração neuronal tão clara como nos pacientes humanos. Para isso, é preciso a formação de fibrilas, algo que aconteceu nos ratos.
Eileen McGowan e sua equipe, da Clínica Mayo, nos Estados Unidos, cruzaram camundongos transgênicos (que produziam uma variante tau com tendência para a aglomeração) com animais que fabricavam mais placas amiloides. Obtiveram animais que não só apresentavam alguma quantidade de fibrilas de Alzheimer, mas também as depositavam nas mesmas regiões encefálicas dos pacientes com a doença. Assim ao que parece, placas e fibrilas realizam uma interação fatídica. É provável que os depósitos amiloides modifiquem a proteína tau, de forma que esta adquira propriedades "fatais", chegando a destruir os neurônios.
No futuro, poderemos criar modelos mais refinados para compreender melhor a doença de Alzheimer. Novas vias terapêuticas poderão então ser testadas. Medicamentos atuais, como os inibidores da acetilcolinesterase, tentam reforçar ao máximo e conservar as funções intelectuais do paciente. Assim, a doença pode ser detida alguns meses, mão não evitada nem revertida.
A maioria das novas estratégias dirige-se às placas amiloides que surgem em uma fase muito precoce da cascata de destruição celular. Nos laboratórios da Elan Pharmaceuticals foram imunizados, em 1999, camundongos transgênicos que produziam em excesso esses depósitos. Com isso, pôde ser evitada ou ao menos freada a formação das placas. No entanto, quando a empresa tentou transferir os resultados para a espécie humana e inoculou 360 pacientes com a doença de Alzheimer, muitos apresentaram encefalite, e o estudo precisou ser suspenso.
Foi realizada uma autópsia no primeiro desses pacientes. Ele tinha um número surpreendentemente baixo de placas amiloides no córtex cerebral, mas uma quantidade normal de fibrilas de Alzheimer, que supostamente causam morte neuronal direta.



Da série especial "Doenças do cérebro" n°1, da revista Mente & Cérebro (maio/2010)